Wyróżnione posty

Transkrypt wywiadu z Dr Jamesem Dowling’iem

November 13, 2017

 

PODCAST 1:

Co zainspirowało Cię do pracy w dziedzinie NMD, a w szczególności w dziedzinie miopatii miotubularnej* (*MTM lub miopatia miotubularna sprzężona z chromosomem X)?

Zainteresowałem się pracą w dziedzinie chorób nerwowo-mięśniowych (NMD), a w szczególności w dziedzinie miopatii miotubularnej, kiedy byłem neurologiem dziecięcym w Dziecięcym Szpitalu w Filadelfii (CHOP). Kiedy tam byłem, wydawało mi się, że zainteresuje się epilepsją, tak jak większość neurologów, ale w pierwszym tygodniu treningu neurologicznego opiekowaliśmy się pacjentem z miopatią miotubularną, praktycznie od samej diagnozy, i poznaliśmy jego rodzinę i dziecko. 

 

Klinika w CHOP’ie jest bardzo wyjątkowa, z tego względu, że mieliśmy tam grupę bardzo dobrych lekarzy w dziedzinie nerwowo-mięśniowej. Pracowałem z jednym z nich, gdy poznaliśmy pacjenta, a następnie od razu poszliśmy zobaczyć biopsję mięśniową patologii i otrzymaliśmy wtedy wyniki genetyczne.  Widząc to wszystko, zainteresowałem się tym z perspektywy naukowej. Jako pediatra, zdolność pracy z ta rodziną i dzieckiem, i z wieloma kolejnymi rodzinami, bardzo przypadła mi do gustu. Więź, która tworzy się między pacjentami i rodzinami chorób nerwowo-mięśniowych jest czymś bardzo unikalnym w medycynie i neurologii. Więź ta tworzy związek z rodzinami i pacjentem na całe życie. Bardzo mi się to spodobało, a tym bardziej, że jako lekarz praktyk mogę wywrzeć wpływ nie tylko w jednym punkcie czasu, ale też w przyszłości.

 

Co więcej, przy wielu chorobach neurologicznych niekoniecznie jest możliwa tak wspaniała interakcja z dzieckiem, szczególnie, gdy mózg dziecka jest chory, co uniemożliwia komunikację. Oczywiście, zawsze istnieją możliwości na interakcję. Ale było coś bardzo specyficznego w opiece nad dzieckiem z chorobą nerwowo-mięśniową oraz w interakcji z dzieckiem; było to coś unikalnego, co zainspirowało mnie do dalszej pracy z dziećmi, aby im jakoś pomóc. Jako naukowiec podążałem logiką, że jeśli jest coś jeszcze nieznanego, a poznanie tej rzeczy może ostatecznie wpłynąć na to, jak dziecko będzie się poruszać po świecie i bardziej doceniać dobre strony życia. Było bardzo łatwo zobaczyć, że dzieci z chorobami nerwowo-mięśniowymi, mimo niepełnosprawności motorycznych, maja wysoką jakość życia, a także istniejący potencjał na poprawie tej jakości. Sprawienie, że ta osoba stanie się troszkę silniejsza, miałoby bardzo duży wpływ na jego życie. Wydawało się to wyzwaniem, ale także czymś, co mogłoby zrobić naprawdę duża różnicę. Motywowało mnie to z perspektywy naukowej, a także z perspektywy klinicznej.

 

 

 

 

Czy mógłbyś wytłumaczyć czym jest miopatia miotubularna?

Miopatia miotubularna, którą zawsze nazywam MTM*, jest chorobą genetyczną sprzężoną z chromosmem X i spowodowaną mutacjami w genie nazywającym się miotubularyną. Jak wiesz, mutacja genu prowadzi ostatecznie do problemu z białkiem. W tym przypadku jest to białko miotubularyny. Białko miotubularyny nie działa poprawnie w przypadku tej choroby.

Jako, że jest to gen związany z chromosomem X, dotyczy głownie płci męskiej jako, że nie ma kopii równoważącej gen – kobiety mają dwa chromosomy X. Jako, że u płci męskiej jest jedynie jeden chromosom X, mutacje u nich prowadzą do objawów klinicznych.

 

Co powoduje miopatię miotubularną?

Powiedziałbym, że przyczyna miopatii miotubularnej jest nadal nieznana, co jest całkiem interesujące. Wydaję mi się, że wiemy dużo o tym, jak działa miotubularyna, ale nie wiemy dlaczego jej działanie wywołuje chorobę mięśniową. Jedną z rzeczy, którą zajmuje się moje laboratorium i inne osoby, to właśnie poznanie związku między tym, co wiemy o działaniu miotubularyny a powodem, dlaczego mięśnie nie działają prawidłowo. Wiemy, że miotubularyny działa jako enzym rozkładający określony produkt lipidów w mięśniach i prawdopodobnie innych komórkach, ale głownie w mięśniach.  To jest ‘PI3P’ (fosforan 3-fosfatydyloinozytolowy) co jest bardzo długą nazwą! Kiedy zaczynałem pracować nad MTM, nie rozumiałem niczego o tych rzeczeach: nazwa to fosforan 3-fosfatydyloinozotylowy (PI3P). Prawdopodobnie już to wcześniej słyszałaś, ale jest to niesamowicie długa i trudna nazwa. Ma on związek z konkretnym rodzajem lipidu, który jest zmodyfikowany. Sposób, w jaki sobie wyobrażam fosfatydyloinozytole, albo PIPS’y, to, że są one jak cząsteczkowe kody ZIP/kody pocztowe. Jeżeli sobie wyobrazisz komórkę z klasycznych lekcji biologii, są one w kształcie smażonego jajka – i oczywiście składają się z różnych części – jądra, być może aparatu Golgiego lub siateczkę śródplazmatyczną. Każda z tych struktur ma inny ‘kod pocztowy’, które jest ustawiony przez PIPS. Jądro ma konkretny PIPS wokół siebie, tak samo błona ma konkretny PIPS dookoła siebie, a różne części komórki komunikują się między sobą. Właściwie rozmawiałem o tym ostatnio z moim synem, ponieważ uczył się on ostatnio o komórkach; we wszystkich podręcznikach komórka ma jądro, które wygląda jak wielka galareta. Tak właściwie nie jest prawdą. Struktura komórki jest bardzo dobrze zorganizowana. Zawsze istnieje komunikacja pomiędzy różnymi elementami komórki. Jest to sposób transportowania rzeczy w jedną i drugą stronę, co jest bardzo ważne. Ładunek musi być transportowany w bardzo wydajny sposób. PIPS mówią: „jeżeli jestem aparatem Golgiego, muszę przenieść coś tam: to musi posiadać właściwy PIP, abym mógł się tam dostać”. Więc mówi Ci to – musisz tam iść, a jak już tam dotrzesz, musisz usunąć swoją etykietę komunikacji, ponieważ jest już ona stara i nieaktualna. Na pewnym podstawowym poziomie, miotubularyna kontroluje jedną z części tego ‘kodu pocztowego’. Miotubularyna działa na część tego ‘kodu pocztowego’, nazywającą się endosomem, który jest stacją komunikacyjną wewnątrz komórki. Cząsteczki poruszają się od błony komórkowej, a kiedy wchodzą do środka – niezależnie od tego czy jest to receptor, czy białko lub jeszcze inna cząsteczka – wchodzi do struktury, zwanej endosomem, w środku komórki. To jest punkt podejmowania decyzji. ‘Czy chcę się tego pozbyć? – Czy chce to przywrócić do komórki? – Czy chcę to przekazać innej komórce?’. Endosom o tym decyduje. I z powodów, których kompletnie nie rozumiemy, miotubularyna pomaga podjąć tę decyzję – poprzez usunięcie PIP’u. Jej funkcją jest wpływanie na komunikację elementów komórki. Gdy straci się miotubularynę – dla przykładu patrząc na komórki pacjentów, ta komunikacja nie działa prawidłowo. Jeżeli komórka nie wie, czy ma coś przetransportować i rozłożyć lub odesłać z powrotem do błony komórkowej, to coś zostaje uwięzione w endosomie.

 

Co to oznacza dla mięśni?

A więc nadal to samo pytanie – wciąż moje pytanie – co to oznacza dla mięśni? Wydaje mi się, że nadal nie rozumiemy dlaczego nieprawidłowa komunikacja powoduje chorobę mięśni, która z kolei powoduje ich osłabienie.

 

Z drugiej strony dużo pracowaliśmy, aby opisać, dlaczego mięśnie nie działają prawidłowo i skoncentrowaliśmy się na strukturze w mięśniach zwanej Triadą. Struktura nazywa się Triadą, gdyż składa się z trzech części. Pierwszy z nich nazywa się tubulem poprzecznym (lub kanalikiem T), który ma kształt litery ‘T’ rozciąga się od zewnętrznej strony błony mięśniowej i jest połączony z dwoma innymi częściami nazywanymi siateczką sarkoplazmatyczną. Ta struktura Triady jest odpowiedzialna za uwalnianie wapnia wewnątrz mięśni, a przy każdym skurczu mięśnia wapń musi być wcześniej uwolniony. Triada kontroluje uwolnienie wapnia – jeśli go nie masz, skurcz mięśnia jest niemożliwy. Jeśli spojrzysz na włókna mięśniowe u pacjentów z MTM, zauważysz, że nie mają one Triady lub mają ich zmniejszoną liczbę. Możesz sobie wyobrazić, że mając tę strukturę możliwy jest skurcz mięśni, a jeżeli nie masz tej struktury, to normalny skurcz mięśni nie będzie możliwy i będziesz fizycznie słaby. Przynajmniej takie jest moje rozumowanie i wydaje mi się, że jest ono teraz akceptowane w tej dziedzinie, właśnie dlatego mięśnie są słabe.   

 

Wspomniałbym, że to zostało po raz pierwszy odkryte u dania pręgowanego. Pokazuje to, jak ważne jest używanie modeli zwierząt, aby zrozumieć choroby, ponieważ to było oczywiste od samego początku pierwszej diagnozy, że choroba miała miejsce w mięśniach pacjentów, co nie było wcześniej rozpoznane. Wymagana była obserwacja naszych ryb, ponieważ nie wiedzieliśmy, czego szukać, po prostu szukaliśmy rzeczy w mięśniach, które nie były normalne, aby odnaleźć nieprawidłową strukturę mięśnia. Następnie wróciliśmy do biopsji mięśniowych pacjentów i spostrzegliśmy nieprawidłowości w tych samych miejscach. I tak właśnie połączyliśmy te fakty. Teraz, jeżeli chodzi o chorobę, staramy się połączyć to, jak miotubularyna działa na endosomy, i PI3P z nieprawidłowościami w mięśniach i zrozumieć jak pokonać tę lukę. Nadal wydaje mi się, że nie wiemy do końca jak te rzeczy ze sobą współgrają. Pomimo tego, wydaję mi się, że zrobiliśmy duży krok w kierunku opracowania nowych strategii leczenia choroby.

 

Share on Facebook
Share on Twitter
Please reload

I Konferencja "Oswoić miopatie" już za nami

September 26, 2018

1/1
Please reload

Ostatnie posty
Please reload

Archiwum